關于印發藥物臨床試驗生物樣本分析實驗室管理指南（試行）的通知

國食藥監注[2011]482號


各省、自治區、直轄市食品藥品監督管理局（藥品監督管理局），總后衛生部藥品監督管理局：

　　為加強藥物臨床試驗生物樣本分析實驗室的管理，提高生物樣本分析數據的質量和管理水平，根據《藥品注冊管理辦法》、《藥物臨床試驗質量管理規范》、《藥物非臨床研究質量管理規范》，參照國際規范，國家局組織制定了《藥物臨床試驗生物樣本分析實驗室管理指南（試行）》，現予印發。請你局組織本行政區域內有關單位學習，參照執行。


　　附件：《藥物臨床試驗生物樣本分析實驗室管理指南（試行）》起草說明


　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　國家食品藥品監督管理局
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　二○一一年十二月二日


　　　　　　　　藥物臨床試驗生物樣本分析實驗室管理指南（試行）


　　　　　　　　　　　　　　　　 第一章　總　則

　　第一條　為加強藥物臨床試驗生物樣本分析實驗室的管理，提高生物樣本分析數據的質量和管理水平。根據《藥品注冊管理辦法》、《藥物臨床試驗質量管理規范》、《藥物非臨床研究質量管理規范》，參照國際規范，制定本指南。

　　第二條　藥物臨床試驗生物樣本（以下簡稱生物樣本）是指按照藥物臨床試驗方案的要求、從臨床試驗受試者采集的需要進行分析的材料（如血漿、血清、尿液、糞便、組織和細胞等）。藥物臨床試驗生物樣本分析實驗室（以下簡稱實驗室）是指對生物樣本中藥物、藥物代謝物及生物標志物等進行分析，為藥品注冊申請提供數據支持的機構。

　　第三條　凡為提交藥品監督管理部門作為藥品注冊數據而進行生物樣本分析的實驗室，均須遵循本指南，并接受藥品監督管理部門的監督檢查。


　　　　　　　　　　　　　　 第二章　組織機構和人員

　　第四條　實驗室應建立完善的組織管理體系，任命實驗室負責人和項目負責人，并配備相應的實驗人員。隸屬于藥物I期臨床試驗研究室（以下簡稱研究室）的實驗室，應納入研究室的質量保證體系；獨立的實驗室應建立質量保證部門，并任命質量保證部門負責人。

　　第五條　實驗室負責人應具備相關專業本科以上學歷，熟悉業務，能有效組織、指導和開展實驗室業務工作。對分析工作的實施和結果負責。其職責包括：
　　（一）全面負責實驗室的建設，確保實驗室具有滿足工作要求的各項條件。
　　（二）組織制定和修改管理制度、技術規范和標準操作規程；定期審閱所有管理制度、技術規范和標準操作規程文件，確保所有文件適時更新。
　　（三）制定主計劃表，掌握各項分析工作的進展。
　　（四）確保質量保證工作的開展。
　　（五）建立有效的溝通交流機制，以保證與申辦者、藥物臨床試驗機構及研究者之間可以及時、有效地溝通。
　　（六）建立完善的教育培訓和考核制度。
　　（七）在每項實驗開始前，指定項目負責人，試驗過程中確需更換項目負責人時，應記錄更換的原因和時間，并保留相關記錄。
　　（八）審查、批準實驗方案、標準操作規程、結果或報告。
　　（九）指定專人負責檔案資料與生物樣本的管理。

　　第六條　質量保證部門應配備與其開展的工作相適應的人員。質量保證部門負責人的職責為：
　　（一）負責質量保證部門的工作安排和運行；
　　（二）審核分析實驗方案、實驗記錄、結果或報告；
　　（三）根據每項工作的內容和持續時間制訂稽查計劃并實施稽查，詳細記錄稽查的內容、發現的問題、采取的措施等，并向實驗室負責人和項目負責人報告；
　　（四）檢查實驗室環境、設施、儀器設備和檔案管理等；
　　（五）參與標準操作規程的制訂和審核，并保存標準操作規程的副本。

　　第七條　項目負責人具體負責某項臨床試驗生物樣本的分析工作，具備相應專業本科或以上學歷，兩年以上生物樣本分析工作經驗，能夠獨立進行生物樣本分析方法的建立和驗證，并對所承擔項目的分析方法、分析結果和分析報告負直接責任。項目負責人的職責包括：
　　（一）制訂該項目的實驗方案；
　　（二）全面負責該項目的運行管理、組織實施；
　　（三）建立并驗證分析方法，撰寫驗證分析報告；
　　（四）確保所有參與該項目的實驗人員明確各自所承擔的工作，并掌握和執行相關的標準操作規程；
　　（五）掌握工作進展，確保實驗記錄及時、完整、準確和清晰；
　　（六）確保實驗中偏離方案的情況及采取的措施均有詳細記錄；
　　（七）整理、分析實驗數據和結果，撰寫分析報告；
　　（八）及時處理質量保證部門的報告。

　　第八條　實驗室工作人員應符合以下要求：
　　（一）具備嚴謹的科學作風和良好的職業道德以及相應的學歷，經過專業培訓與考核，并保存個人的培訓與考核記錄，具備相應的經驗和能力并取得上崗資格；
　　（二）熟悉本指南要求，掌握并嚴格執行相關的標準操作規程；
　　（三）及時、完整、準確和清晰地進行實驗記錄，對實驗中發生的可能影響實驗結果的任何情況應及時報告給項目負責人；
　　（四）對涉及保密的技術資料、受試者信息等履行其保密責任；
　　（五）根據工作崗位的需要著裝，保持工作環境正常有序，遵守健康檢查制度，確保實驗樣本不受污染。


　　　　　　　　　　　　　　　 第三章　實驗室設施

　　第九條　實驗場所應符合國家相關規定，布局合理，實驗室面積應與其開展的分析工作相適應，根據實驗需要合理劃分功能區域。

　　第十條　實驗室環境應保持清潔、衛生，環境調控應符合相應工作的要求。

　　第十一條　實驗設施的基本要求：
　　（一）有完善的實驗設施，并處于良好狀態。
　　（二）具備相應的安全防護、應急和急救設施。
　　（三）潔凈區與污染區分離。
　　（四）具備保存生物樣本的設施；具有監測生物樣本保存條件的設施，確保樣本的完整性，并防止交叉污染。
　　（五）具備不同實驗用品的儲存設施，確保實驗材料、試劑、標準物質等的儲存符合相關要求；危險化學品、歸屬于麻醉藥品和精神藥品的物質、放射性物質的保管設施應符合《危險化學品安全管理條例》、《麻醉藥品和精神藥品管理條例》、《放射性藥品管理辦法》的相關規定。

　　第十二條　檔案設施的基本要求：
　　（一）應具備保管實驗資料的場所和設施；
　　（二）應具有適宜的溫度和濕度及相應記錄，應配備防盜、防火、防水、防蟲害等必要設施；
　　（三）如實驗室使用特定合同方的檔案設施，亦應符合以上條件。

　　第十三條　廢物處理的基本要求：
　　（一）應按照《醫療廢物管理條例》和《醫療衛生機構醫療廢物管理辦法》的相關規定處理醫療廢物；
　　（二）應參照《實驗室生物安全通用要求》的要求妥善處理過期的化學試劑、含化學試劑的廢物。


　　　　　　　　　　　　　　　 第四章　儀器與材料

　　第十四條　儀器設備應滿足以下基本要求：
　　（一）配有與分析工作相適應的儀器設備，儀器的量程、精度、分辨率等應符合相應技術指標的要求。
　　（二）放置地點合理。
　　（三）應有專人管理，由專業技術人員按照相關要求定期進行校正、維護。
　　（四）應有明顯的狀態標識；新購進儀器具有安裝驗證、操作驗證以及性能驗證報告；對不合格、待修、待檢的儀器，應及時聯系相關技術人員進行處理并確保維修記錄存檔。
　　（五）根據儀器設備的性能要求定期進行性能驗證，確保儀器設備處于良好的狀態。儀器定期性能驗證的文件應存檔。
　　（六）設備操作人員應經過培訓，考核合格后方可上崗，并嚴格執行相關標準操作規程。

　　第十五條　實驗材料的管理應符合以下基本要求：
　　（一）應根據分析工作選擇、使用與方法驗證和方案要求中一致的實驗材料，并確保實驗材料充足；
　　（二）應有專人負責實驗材料的管理，實驗材料的采購、接收、儲存和分發均有詳細記錄；
　　（三）實驗材料的儲存條件應符合要求，儲存容器應貼有標簽，標明品名、來源、批號、有效期和儲存條件等。

　　第十六條　試劑的管理應符合以下要求：
　　（一）應根據分析工作選擇、使用相應的試劑、標準物質等；
　　（二）應有專人負責試劑、標準物質等的管理，有采購、接收、儲存、分發、使用的記錄；
　　（三）應記錄試劑、標準物質的稱量、溶液配制；
　　（四）配制的溶液應貼有標簽，標明品名、濃度、貯存條件、配制日期、有效期及配制人員名字等必要的信息；
　　（五）實驗中不得使用變質或過期的試劑和溶液，保留處理過期試劑的記錄。

　　　　　　　　　　　　　　　　第五章　合同管理

　　第十七條　實驗開始前，實驗室或其所在的機構應與申辦者簽訂具有中國法律約束力的委托合同。

　　第十八條　實驗室不可將實驗工作轉包；如果不能完成部分工作，應事先由申辦者與相應機構簽署相關委托合同。

　　第十九條　實驗室不應擅自增加實驗內容或改變實驗方法。申辦者如要求進行附加服務，雙方應于相關工作開始之前簽署附加協議，并承諾額外的工作不與臨床試驗方案相沖突。


　　　　　　　　　　　　　　　第六章　標準操作規程

　　第二十條　實驗室應制訂與實驗工作相適應的標準操作規程，主要包括（但不限于）以下方面：
　　（一）標準操作規程的制訂和管理；
　　（二）質量控制程序和質量保證；
　　（三）合同的制訂及審查；
　　（四）環境因素的調控；
　　（五）設施、儀器設備的安裝、使用、檢查、測試和校正、維護；
　　（六）計算機系統的安裝、驗證、使用、維護；
　　（七）試劑、標準物質的采購、接收、貯存、分發、使用；
　　（八）實驗材料的準備；
　　（九）生物樣本的轉運、交接、保存、追蹤和處理；
　　（十）分析方法學的驗證；
　　（十一）生物樣本的分析測定；
　　（十二）實驗數據和結果的分析處理、偏差分析及報告；
　　（十三）實驗資料的歸檔保存；
　　（十四）實驗廢物的處理；
　　（十五）工作人員培訓與繼續教育制度。

　　第二十一條　標準操作規程應由質量保證部門負責人簽字確認，實驗室負責人批準后生效。

　　第二十二條　標準操作規程的副本放置應方便使用。

　　第二十三條　根據需要對標準操作規程進行定期和不定期修訂與廢止，將相關信息記錄在案并及時更新版本和版本序列號。需要撤銷的標準操作規程需歸檔保管并有作廢標記，保證現行所用的標準操作規程為最新版本。

　　第二十四條　記錄標準操作規程的制訂、修改、分發、學習培訓、歸檔情況和日期。


　　　　　　　　　　　　　　　 第七章　實驗的實施

　　第二十五條　分析工作應有項目名稱和統一編號，并在有關文件資料及實驗記錄中使用該項目名稱和編號。

　　第二十六條　分析工作開始之前，項目負責人應根據臨床試驗方案制訂一份詳細、清晰的分析工作實施方案，即實驗方案，基本內容包括：
　　（一）項目名稱、編號；
　　（二）申辦者、藥物臨床試驗機構、實驗室的信息；
　　（三）實驗室負責人、項目負責人、申辦者的簽字及簽字的日期；
　　（四）實驗的計劃開始和結束的日期；
　　（五）實驗目的；
　　（六）生物樣本的種類、數量、包裝、轉運、交接、保存和處理；
　　（七）識別生物樣本的唯一編碼；
　　（八）儀器設備、材料、試劑、標準物質；
　　（九）生物樣本分析的方法及方法學驗證；
　　（十）分析批次、每批次的質控樣本量和待測樣本量；
　　（十一）生物樣本重復分析的相關規定；
　　（十二）需要保留的實驗資料的清單，保存地點；
　　（十三）處理、報告實驗數據和結果的方法。

　　第二十七條　對實驗方案的制訂與管理有以下基本要求：
　　（一）應由實驗室負責人、項目負責人、申辦者簽字同意，并注明日期后生效；
　　（二）不應與委托合同或臨床試驗方案相沖突；
　　（三）對已有實驗方案的修改，應書面說明原因，由實驗室負責人、項目負責人、申辦者簽字同意后生效；
　　（四）針對實驗方案或修改后的實驗方案，應對參加相關工作的實驗人員進行培訓并記錄存檔。

　　第二十八條　項目負責人按照已生效的實驗方案組織開展分析工作，嚴格執行相應的標準操作規程；質控人員發現任何偏離標準操作規程的操作或異常現象時應及時報告質量保證部門負責人和實驗室負責人，項目負責人應作出答復。

　　第二十九條　生物樣本的接收和管理應符合以下要求：
　　（一）應采取適當的方式和條件轉運生物樣本，監測轉運過程中樣本的保存條件。
　　（二）接收生物樣本時，應檢查樣本的標識、狀態、數量，保存記錄有樣本標識、狀態、數量、來源、轉運方式和條件、到達日期等信息的文件。
　　（三）生物樣本的保存應符合方案中規定的條件；監測保存樣本的設施設備，以確保其在可接受的參數范圍內工作；監測參數偏離可接受范圍時，應及時采取應急措施，并保存監測和采取應急措施的記錄。
　　（四）生物樣本保存以樣本長期凍存穩定時間為限；超過保存期后，在取得申辦者書面同意后，按相關規定進行銷毀處理。
　　（五）應按照《醫療廢物管理條例》和《醫療衛生機構醫療廢物管理辦法》的相關規定處理超過保存期的生物樣本。

　　第三十條　應根據具體的分析工作選擇儀器和分析方法，依據相關技術指導原則進行方法學驗證，并提供方法學驗證報告。其內容應包括：特異性、靈敏度、標準曲線與定量范圍、提取回收率、精密度與準確度、穩定性、基質效應等。

　　第三十一條　對已驗證的分析方法進行改進時，應根據分析方法的改進程度進行完整的或部分的方法驗證，告知申辦者并取得其書面同意后方可進行。

　　第三十二條　生物樣本的重復分析應符合實驗方案和標準操作規程的有關規定，并記錄重復分析的理由以及采用相關數據的理由。


　　　　　　　　　　　　　　　　第八章　數據管理

　　第三十三條　應使用專用的記錄本或記錄紙及時、規范地記錄實驗過程及數據，確保實驗記錄的完整、準確、清晰。操作人應簽名，并注明日期。記錄需要修改時，應保持原記錄清晰可辨，注明修改理由，修改者簽名，并注明日期。

　　第三十四條　數據以電子文件形式產生、記錄、處理、存儲和修改時，應采用經過驗證的計算機系統；記錄所有操作以及操作的實驗人員、時間；確保數據的真實、可靠及可溯源性。

　　第三十五條　項目負責人應及時撰寫分析報告，交質量保證部門負責人審查和實驗室負責人批準。

　　第三十六條　分析報告的主要內容如下：
　　（一）分析工作的項目名稱、編號；
　　（二）實驗目的；
　　（三）申辦者、藥物臨床試驗機構、實驗室的信息；
　　（四）實驗室負責人、分析負責人、參加分析的實驗人員的姓名；
　　（五）實驗的起止日期；
　　（六）儀器設備的名稱、型號、生產廠家等；
　　（七）實驗材料、試劑、標準物質的名稱、來源、批號、純度（含量、濃度）等特性；
　　（八）分析的方法；
　　（九）分析方法驗證的結果；
　　（十）生物樣本分析的數據（應包含隨行標準曲線及質控樣品的數據）；
　　（十一）統計學處理的方法和結果；
　　（十二）造成分析工作偏離實驗方案或標準操作規程的情況及其對結果的影響；
　　（十三）結果和結論；
　　（十四）參考資料；
　　（十五）實驗資料和生物樣本的保存地點。

　　第三十七條　已批準的分析報告需要修改或補充時，有關人員應詳細說明修改或補充的內容、理由，需經項目負責人認可、質量保證部門負責人審查和實驗室負責人批準。

　　第三十八條　實驗結束后，項目負責人應及時將實驗資料（包括實驗方案、原始資料、實驗記錄、分析報告、質控記錄等）歸檔保存。

　　第三十九條　分析工作被取消或中止時，項目負責人應書面說明取消或中止原因，并將已進行工作的相關實驗資料歸檔保存。

　　第四十條　檔案室負責人應詳細核對歸檔的實驗資料，確保歸檔資料完整、規范；嚴格執行實驗資料查閱、借閱和歸還制度。

　　第四十一條　實驗資料至少保存到藥品上市后五年。

　　第四十二條　計算機系統指用于直接或間接參與數據接收、采集、處理、報告和存儲的信息系統，或是整合在自動化設備中的系統，包括一個或多個硬件單元和相關軟件。為確保數據的可靠性、完整性和安全性，計算機系統應滿足以下基本要求：
　　（一）系統的設備及其附件應放置在適當的場所，確保數據安全可靠。
　　（二）系統應由專業技術人員負責開發、驗證、操作和維護，并保留相關記錄。
　　（三）系統必須通過驗證后才能用于數據的采集、錄入、處理和報告等；更換硬件、軟件，或者升級系統、安裝補丁后，應重新進行系統驗證；應使用通過驗證的軟件及軟件版本。
　　（四）系統應規定其源數據的輸出類型。
　　（五）應定期備份并妥善保存系統的源數據文件。
　　（六）應對系統進行常規預防性維護，有系統故障應急系統和災難后恢復的措施。
　　（七）當其他計算機系統與已配置、驗證的計算機系統進行連接時，應評估新系統對原系統功能的影響。


　　　　　　　　　　　　　　　　第九章　質量管理

　　第四十三條　應建立完善的質量管理體系，對分析工作的全過程進行質量控制，以確保數據和結果的可靠性、完整性和科學性。

　　第四十四條　質量保證部門應制訂計劃，對實驗人員、實驗室設施、儀器設備、計算機系統、實驗材料和試劑、實驗方案、分析方法、實驗記錄、分析報告，以及質量控制程序等進行稽查。

　　第四十五條　質量保證人員應具備相應資格，且獨立于其所稽查的工作；可以聘請實驗室以外的專家進行稽查工作。

　　第四十六條　質量保證人員應及時將稽查內容和意見形成稽查報告，項目負責人或實驗室負責人應及時對稽查報告做出反饋。

　　第四十七條　實驗室應積極配合申辦者質量保證部門的稽查、第三方的稽查。
附件：
　　　　　　　　　　《藥物臨床試驗生物樣本分析實驗室管理指南
　　　　　　　　　　　　　　　 （試行）》起草說明


　　藥物臨床試驗生物樣本分析實驗室的分析數據是新藥注冊申請的重要組成部分，也是藥品監管部門進行新藥注冊技術審評的重要依據。因此藥物臨床試驗生物樣本分析實驗室（簡稱生物樣本分析實驗室）的監管是藥物臨床試驗監管的重要內容。

　　為加強生物樣本分析實驗室的質量管理，根據《藥品注冊管理辦法》、《藥物臨床試驗質量管理規范》（GCP）、《藥物非臨床研究質量管理規范》，國家食品藥品監督管理局組織起草了《藥物臨床試驗生物樣本分析實驗室管理指南（試行）》（簡稱《實驗室管理指南》）。現將有關情況說明如下：

　　一、背景與必要性
　　自GCP實施以來，我國藥物臨床試驗的總體能力和監管水平有了很大提升，但生物樣本分析實驗室的條件參差不齊，發展不均衡，亟需規范其質量管理，提高其分析能力和水平。
　　目前，發達國家已紛紛出臺了生物樣本分析實驗室的相關規定或規范性文件，作為生物樣本分析實驗室運行管理的標準和指導。如英國藥品和健康產品管理局（MHRA）發布了《關于對臨床試驗樣本進行分析或評價的實驗室遵循法規的指南》，提出了對分析測試實驗室建立、管理和操作的指導原則；美國食品藥品監督管理局（FDA）于2001年頒布了生物分析方法驗證指南，成為廣泛采納的標準。隨著我國藥物臨床試驗的國際化進程，制定與國際相接軌的實驗室管理規范是十分必要的。為此，國家食品藥品監督管理局組織制訂了《實驗室管理指南》，以指導臨床試驗生物樣本分析實驗室的建設、運行和管理，規范藥物臨床試驗生物樣本分析工作，提高國內藥物臨床試驗的質量和管理水平。

　　二、起草過程
　　國家局于2009年6月組織相關專家起草了《實驗室管理指南》（討論稿）。2010年~2011年2月，經過4次專題研討修改，并向部分省局、國家局藥品審評中心和藥品認證管理中心及部分醫療機構等相關部門征求意見，初步收集匯總反饋意見后進一步修改；于2011年3月18日將征求意見稿（第二版）在國家局網站公布，向社會公開征求意見。截至2011年5月，收到來自各級藥品監管部門、藥物臨床試驗機構、申辦者/合同研究組織等企業和個人反饋意見和建議60余條，通過匯總整理和再次修訂，完成修訂稿。2011年7月，國家局召集部分省局、國家局藥品審評中心和藥品認證管理中心代表及藥物臨床試驗有關專家逐一審議各條款內容，并達成一致意見，形成《實驗室管理指南》（試行稿）。

　　三、主要內容與說明
　　《實驗室管理指南》共9章47條，主要對以下方面提出了明確要求：
　　（一）對組織機構和人員的要求是本指南重點說明的內容之一。對實驗室負責人、質量保證部門負責人、項目負責人及實驗室工作人員的職責作出了界定。
　　（二）對分析實驗室的軟硬件要求作了規定。對實驗設施、檔案設施、廢物處理、儀器設備、材料管理以及試劑管理提出了基本要求。
　　（三）強調了實驗的過程管理和質量管理。對實驗的合同管理、標準操作規程、實驗的實施以及數據的管理提出了具體要求。
　　（四）明確了質量管理體系。《實驗室管理指南》要求必須建立質量管理體系，具備獨立的質量保證人員，做好實驗過程的質量控制及質量保證工作。