關于印發(fā)已上市中藥變更研究技術指導原則（一）的通知

國食藥監(jiān)注[2011]472號


各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：

　　為科學規(guī)范和指導已上市中藥變更研究工作，保證研究質量，國家局組織制定了《已上市中藥變更研究技術指導原則（一）》，現(xiàn)予印發(fā)，請參照執(zhí)行。


　　附件：已上市中藥變更研究技術指導原則（一）


　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　國家食品藥品監(jiān)督管理局
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　二○一一年十一月十六日

附件：
　　　　　　　　　　　　　　　已上市中藥變更研究技術指導原則（一）

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　目　　錄

　　一、概述
　　二、基本原則及要求
　　三、變更藥品規(guī)格或包裝規(guī)格
　　四、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料
　　五、變更生產(chǎn)工藝
　　六、變更藥品有效期或貯藏條件
　　七、變更藥品的包裝材料和容器
　　八、參考文獻
　　九、著者

　　　　　　　　　　　　　　　　已上市中藥變更研究技術指導原則（一）

　　一、概述
　　本指導原則主要用于指導申請人開展已上市中藥制劑在生產(chǎn)、質量控制、使用等方面的變更研究。申請人應當根據(jù)其變更對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響，進行相應的技術研究工作，在完成相關工作后，向藥品監(jiān)督管理部門提出補充申請。需要進行臨床試驗研究的變更申請，其臨床試驗研究應經(jīng)過批準后實施。
　　本指導原則目前主要涉及以下項目：變更藥品規(guī)格或包裝規(guī)格、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料、變更生產(chǎn)工藝、變更藥品有效期或貯藏條件、變更藥品的包裝材料和容器、變更藥品生產(chǎn)場地等。對于其他變更，應根據(jù)其具體情況，按照本指導原則的基本原則進行相應工作。
　　本指導原則根據(jù)變更對藥用物質基礎或藥物吸收、利用的影響程度，將所述及的變更劃分為三類：I類變更屬于微小變更，其變更不會引起藥用物質基礎的改變，對藥物的吸收、利用不會產(chǎn)生明顯影響，不會引起安全性、有效性的明顯改變；Ⅱ類變更屬于中度變更，其變更對藥用物質基礎或對藥物的吸收、利用有影響，但變化不大；Ⅲ類變更屬于重大變更，其變更會引起藥用物質基礎的明顯改變，或對藥物的吸收、利用可能產(chǎn)生明顯影響。類別劃分的目的是幫助申請人便于確定變更研究的內(nèi)容，有效地開展變更研究，進行評估和申報。但在具體研究中，類別界限可能不是很明顯，則需根據(jù)具體情況及其研究結果確定類別。
　　由于變更情況的復雜性，申請人作為變更研究的責任主體，需根據(jù)本指導原則的基本要求，以及藥品注冊管理的相關規(guī)定，根據(jù)產(chǎn)品的特性開展研究驗證工作。本指導原則僅從技術評價角度闡述對已上市中藥進行變更時應考慮進行的相關研究驗證工作。本指導原則中提及的各項研究工作的具體要求可參見相應的指導原則。申請人可根據(jù)品種的具體特點和基礎研究情況，采用其他適宜的方法，但應對采用的方法及其可靠性進行說明。
　　由于中藥注射劑的特殊性，已上市中藥注射劑的變更研究指導原則另行制定。

　　二、基本原則及要求
　　（一）“必要、科學、合理”原則
　　已上市中藥變更應體現(xiàn)變更的必要性、科學性、合理性。變更的提出與研究是基于對擬變更藥品的了解，是以既往藥品注冊階段以及實際生產(chǎn)過程中的研究和數(shù)據(jù)積累為基礎的。注冊階段及其前期的研究工作越系統(tǒng)、深入，生產(chǎn)過程中積累的數(shù)據(jù)越充分，對上市后的變更研究越有幫助。因此，變更申請的研究結果應是基于對擬變更產(chǎn)品的了解，并與變更內(nèi)容相比較而作出的科學合理判斷。由于變更研究工作的主體是申請人，申請人對其產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)、產(chǎn)品的性質等有著全面和準確的了解，對變更的原因、程度、必要性應當明確，并對變更前后產(chǎn)品質量、穩(wěn)定性、生物學性質等方面進行全面的研究，對研究結果進行全面的分析，針對變更對藥品安全性、有效性及其質量可控性的影響進行全面評估，通過提供的研究資料說明變更的必要性、科學性和合理性。
　　（二）“安全、有效及質量可控”原則
　　已上市中藥變更應保證其安全、有效及質量可控。申請人需要通過一定的研究工作考察和評估變更對藥品安全性、有效性及質量可控性的影響，具體研究工作宜根據(jù)變更的具體情況確定。
　　如果質量標準對于藥品質量的可控性低，難以評估變更的影響，應開展質量及質量標準研究工作，提高質量標準對藥品質量的可控性。
　　對已上市中藥的變更要充分考慮可能帶來的風險，任一環(huán)節(jié)的疏漏或缺失，均可能對藥品的安全、有效及質量控制產(chǎn)生不良影響，應加強系統(tǒng)研究和評估。
　　（三）研究用樣品要求
　　已上市中藥變更的研究驗證應采用中試以上規(guī)模樣品。工藝有重大改變等的變更研究應采用生產(chǎn)規(guī)模樣品。變更前后藥品質量比較研究，一般采用變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品和變更后3批樣品進行。變更后樣品穩(wěn)定性試驗，一般采用3批樣品進行3～6個月加速實驗和長期穩(wěn)定性考察，并與變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進行比較。
　　（四）關聯(lián)變更的要求
　　變更申請可能只涉及某一種情況的變更，也可能涉及多種情況的變更。如，藥品規(guī)格的變更可能伴隨輔料的變更，或同時伴隨藥品包裝材料的變更等。為了敘述的方便，本指導原則將一項變更伴隨或引發(fā)的其他變更稱之為關聯(lián)變更。
　　對于關聯(lián)變更，研究工作應按照本指導原則中各項變更研究工作的基本思路綜合考慮，并進行相關研究。由于這些變更對藥品質量、安全性、有效性影響程度可能不同，故總體上需按照技術要求較高的變更類別進行研究。
　　（五）含毒性藥材制劑的要求
　　對于處方中含有毒性藥材制劑的變更，應關注變更對藥品安全性的影響，尤其應關注以下幾類制劑變更的安全性，開展相關研究。（1）含大毒（劇毒）藥材的制劑；（2）含有現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有嚴重毒性的藥材的制劑；（3）含有分類為有毒藥材，且為兒科用藥、妊娠期和哺乳期婦女用藥的制劑；（4）含有孕婦禁用或慎用的藥材，且功能主治為妊娠期和哺乳期婦女用藥的制劑。大毒藥材是指國務院《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》（1988年）公布的28種毒性藥材和各版《中國藥典》、部頒標準、進口藥材標準、地方藥材標準中標注為大毒（或劇毒）的藥材。有毒藥材是指各版《中國藥典》、部頒標準、進口藥材標準、地方藥材標準中標注為有毒的藥材。各省(區(qū)、市)標準中藥材的毒性大小分類不一致的，以毒性高的分類標準為依據(jù)。

　　三、變更藥品規(guī)格或包裝規(guī)格
　　規(guī)格是指單位制劑中或單一包裝容器中藥物的重量、體積或濃度等。一般地，對片劑、膠囊劑、栓劑、丸劑等的規(guī)格分別以每片、每粒、每丸的重量表示；而對顆粒劑、軟膏劑、糖漿劑等的規(guī)格以單一包裝容器中藥物重量或體積表示。變更藥品規(guī)格除上述不同劑型藥品規(guī)格變更外，還可能涉及藥品包裝中多劑量包裝、單劑量包裝等包裝規(guī)格的變更。涉及輔料變更的應參照輔料變更的相關要求進行。
　　變更規(guī)格應有科學、合理、必要的依據(jù)，應遵循方便臨床用藥的原則，其規(guī)格需根據(jù)藥品用法用量合理確定，一般應在其臨床使用的用法用量范圍內(nèi)。研究工作需關注變更后藥品規(guī)格與原規(guī)格藥品處方、工藝、日服/用藥量等方面的一致性。
　　（一）I 類變更
　　此類變更不會引起藥用物質基礎的改變，對藥物的吸收、利用不會產(chǎn)生明顯影響，主要包括以下情形：只涉及藥品包裝中最小包裝藥品裝量的改變，如顆粒劑、煎膏劑、糖漿劑、丸劑等包裝規(guī)格的變更；改變片劑的片重大小，膠囊劑的裝量規(guī)格等。
　　研究工作主要依據(jù)變更后規(guī)格與原規(guī)格藥品制劑處方、工藝、日服/用藥量等的一致性情況進行。宜重點根據(jù)劑型特性和藥物性質，選擇適當?shù)捻椖繉ψ兏��?guī)格后藥品與原規(guī)格藥品進行比較性研究。
　　一般需要提供以下資料：
　　1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。
　　2.如有必要，提供變更前后質量對比試驗研究資料，質量研究工作的試驗資料及文獻資料，質量標準。
　　3.變更后連續(xù)3批樣品的檢驗報告書。
　　4.穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性情況的比較。第一種情形，如不涉及包裝材質等的改變，一般可不提供；但如涉及包裝容器空間大小等影響藥品穩(wěn)定性的因素，應提供穩(wěn)定性研究資料。
　　（二）Ⅲ類變更
　　此類變更會引起藥用物質基礎的明顯改變，或對藥物的吸收、利用可能產(chǎn)生明顯影響，對于緩釋/控釋制劑，應提供藥代動力學研究資料，并根據(jù)研究情況進行臨床試驗研究。此類藥品規(guī)格變更需要進行較全面的研究工作：
　　1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。
　　2.必要時，提供制劑處方研究資料。
　　3.變更前后質量對比試驗研究資料，質量研究工作的試驗資料及文獻資料，質量標準。
　　4.變更后連續(xù)3批樣品的檢驗報告書。
　　5.穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性情況的比較。
　　6.必要時，提供相關的藥理毒理研究資料。
　　7.Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗或生物等效性研究比較資料。

　　四、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料
　　變更藥品處方中已有藥用要求的輔料一般包括變更輔料種類、用量、來源、型號或級別等。
　　此類變更應結合變更的具體情況，變更對藥品的影響程度，制劑的特性等進行相應的研究工作，重點考察以下方面：第一，輔料的性質。變更涉及的輔料是否會影響制劑藥物溶出或釋放行為，或為影響制劑體內(nèi)藥物吸收速度和程度的關鍵性輔料。第二，制劑的特性。對于不同特性制劑，輔料變更可能對藥品質量、療效和安全性造成不同的影響。
　　對于使用新輔料的，應按新輔料相關要求提供研究資料，并按照Ⅲ類變更要求。
　　（一）Ⅰ類變更
　　此類變更不會引起藥用物質基礎的改變，對藥物的吸收、利用不會產(chǎn)生明顯影響，不會引起安全性、有效性的明顯改變。如變更輔料來源、型號或級別；普通制劑增加或減少輔料的用量，或增加或減少對藥物的吸收、利用不產(chǎn)生明顯影響的輔料；固體制劑增加胃溶型薄膜包衣材料或增加制劑外觀拋光材料；刪除、增加或變更著色劑、芳香劑、矯味劑的種類；采用增加揮發(fā)性成分穩(wěn)定性的包合材料，如β-環(huán)糊精；或使用同樣功能特性的輔料替代另一種輔料，包括用玉米淀粉替代小麥淀粉，也包括用一種型號輔料替代另一種型號的相同輔料，如用微晶纖維素PH200 替代微晶纖維素PH101；起局部作用且用于完整皮膚的外用制劑中對藥物的吸收、利用不會產(chǎn)生明顯影響的輔料種類或用量改變，如蜂蠟替代石蠟。但特性及功能顯著不同的輔料替代，不屬于此類范疇。
　　此類變更一般應符合以下要求：不屬于緩控釋等特殊制劑；變更的輔料為常用輔料，具有法定標準，符合輔料管理要求，且輔料變更幅度應符合各輔料允許使用范圍，應盡量減少輔料用量，篩選最佳輔料用量；變更輔料來源、型號或級別，其質量控制要求不應低于原質量控制要求。
　　此類變更情況較為復雜，無論何種變更，如果對藥物的吸收、利用可能產(chǎn)生明顯影響，應按照Ⅱ類或Ⅲ類變更要求。
　　一般應進行以下研究驗證工作或提供相關資料：
　　1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。
　　2.變更前后輔料相關情況及其質量標準。
　　3.制劑處方研究資料。
　　4.變更所涉及的生產(chǎn)工藝研究與驗證資料。
　　5.變更前后質量對比試驗研究資料，質量研究工作的試驗資料及文獻資料，質量標準。
　　6.變更后連續(xù)3批樣品的檢驗報告書。
　　7.穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性情況的比較。
　　（二）Ⅱ類變更
　　此類變更對藥用物質基礎或對藥物的吸收、利用有影響，但變化不大，如口服制劑中特性及功能顯著不同的輔料替代；增加或減少可能影響藥物溶解、釋放或吸收、利用的輔料種類；起局部作用且用于完整皮膚的外用制劑中滲透促進劑的種類或用量改變；起局部作用且用于破損或潰爛皮膚、起全身作用的外用制劑中對藥物的吸收、利用不會產(chǎn)生明顯影響的輔料種類或用量改變等。此類變更，除上述Ⅰ類變更相關工作外，應進行以下研究工作：
　　1.根據(jù)需要，提供藥理毒理試驗資料。外用制劑需要提供制劑非臨床安全性研究資料。
　　2.臨床試驗或生物等效性研究比較資料。其中臨床試驗研究進行病例數(shù)不少于100對的臨床試驗，用于多個病證的，每一個主要病證病例數(shù)不少于60對。
　　（三）Ⅲ類變更
　　此類變更對藥物的吸收、利用可能產(chǎn)生明顯影響，如緩釋/控釋制劑中緩釋材料種類或用量變更；外用制劑中增加或刪除對藥物吸收利用有明顯影響的輔料；起局部作用且用于破損或潰爛皮膚、起全身作用的外用制劑中滲透促進劑種類或用量的改變等。對于緩釋/控釋制劑，應提供藥代動力學研究資料，并根據(jù)其結果，進行臨床試驗研究。這些變更需要進行全面的研究和驗證工作，包括通過藥學、生物學等系列研究工作證明變更對藥品質量不會產(chǎn)生負面影響。除上述Ⅰ類變更相關工作外，一般還應進行以下研究驗證工作或提供相關資料：
　　1.相關的藥理毒理試驗研究資料。外用制劑需要提供制劑非臨床安全性研究資料。
　　2.Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗或生物等效性研究比較資料。

　　五、變更生產(chǎn)工藝
　　變更生產(chǎn)工藝包括變更生產(chǎn)工藝路線、方法、參數(shù)等，及由于變更關鍵生產(chǎn)設備所引起的以上變更。
　　生產(chǎn)工藝的變更可能涉及中藥生產(chǎn)中前處理、提取、分離純化、濃縮、干燥或制劑工藝的變更。其變更可能只涉及上述某一環(huán)節(jié)，也可能涉及多個環(huán)節(jié)，應注意對相關的變更進行相應研究。
　　生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，應說明具體的變更情況（包括完整的生產(chǎn)工藝及過程控制情況），通過分析產(chǎn)品特性，如處方組成、適應癥、臨床使用等情況，既往藥品注冊階段以及實際生產(chǎn)過程中的研究和積累的數(shù)據(jù)，全面分析和評估變更對藥用物質基礎、質量及穩(wěn)定性等方面的變化，以及此種變化對藥物有效性、安全性方面的影響，并按照本指導原則中要求較高的變更類別進行相關工作。無菌產(chǎn)品生產(chǎn)工藝變更不應降低產(chǎn)品的無菌保證水平。
　　生產(chǎn)設備的變更，主要通過設備變更前后的比較，評估設備變更是否導致生產(chǎn)工藝路線、方法或參數(shù)等的變更，是否會導致藥物物質基礎的變化或影響藥物的吸收、利用。
　　由于中藥成分的復雜性，以及生產(chǎn)過程中影響因素眾多，如影響中藥材提取過程的因素較多，各因素之間還存在一定的交互影響(這種影響一定條件下還很大)，使得變更對藥物的影響難以通過分析闡明，難以判斷其相關研究工作應按哪類變更進行，從保證藥物穩(wěn)定均一、安全有效出發(fā)，在變更提取溶劑用量等工藝參數(shù)時，一般應按照Ⅲ類變更進行研究。若提供充分的研究數(shù)據(jù)證明其變化不大，可按Ⅱ類變更進行。
　　（一）I 類變更
　　此類變更不會引起藥用物質基礎的改變，對藥物的吸收、利用不會產(chǎn)生明顯影響，不會引起安全性、有效性的明顯改變。如變更不含揮發(fā)性成分、熱敏性成分藥物的粉碎工藝（其粉碎粒度基本相同）、濃縮干燥工藝或制粒工藝（縮短受熱時間或降低受熱溫度）等，但變更為特殊的濃縮干燥方法，如微波干燥等方法，不屬于此類變更。
　　此類變更一般需進行以下研究驗證工作或提供相關資料：
　　1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。
　　2.變更所涉及的生產(chǎn)工藝研究與驗證資料，包括變更所涉及的生產(chǎn)工序質量控制指標的比較研究資料；擬變更工藝樣品（3批）與原生產(chǎn)工藝樣品（10批）質量標準中質量控制指標的比較研究，以及其他指標成分含量等的比較研究資料。
　　3.涉及質量標準改變的，提供變更前后質量標準及其相關研究資料。
　　4.變更后連續(xù)3批樣品的檢驗報告書。
　　5.穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性情況的比較。
　　（二）Ⅱ類變更
　　此類變更對其藥用物質基礎或對藥物的吸收、利用有影響，但變化不大，包括工藝過程中一些工藝參數(shù)及工藝方法的改變，如變更含揮發(fā)性成分、熱敏性成分藥物的涉及受熱溫度、受熱時間的工藝操作，應進行對比研究，如藥用物質變化不大，屬于Ⅱ類變更。
　　此類變更可根據(jù)變更的具體情況，按照如上所述的基本思路和方法，對變更前后產(chǎn)品進行比較研究，一般應進行以下研究驗證工作或提供相關資料：
　　1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。
　　2.變更所涉及的生產(chǎn)工藝研究與驗證資料。
　　3.變更前后質量對比試驗研究資料，質量研究工作的試驗資料及文獻資料，質量標準。
　　4.變更后連續(xù)3批樣品的檢驗報告書。
　　5.穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性情況的比較。
　　6.臨床試驗或生物等效性研究比較資料。其中臨床試驗研究進行病例數(shù)不少于100對的臨床試驗，用于多個病證的，每一個主要病證病例數(shù)不少于60對。
　　（三）Ⅲ類變更
　　此類變更會引起藥用物質基礎的明顯改變，或對藥物的吸收、利用可能產(chǎn)生明顯影響，如工藝路線改變，包括藥材合并提取與分開提取的改變、提取溶媒種類的改變；工藝方法改變，包括純化方法由醇沉改為澄清劑處理，減壓干燥改為微波干燥等特殊干燥方法，對藥物吸收利用有明顯影響的成型工藝方法改變等；工藝參數(shù)改變，包括醇沉工藝中醇沉含醇量的改變，提取次數(shù)的改變等。
　　此類變更一般需進行全面的研究和驗證工作，研究工作可按照本要求總體考慮中闡述的基本思路和方法進行，除上述Ⅱ類變更相關工作外，尚需根據(jù)需要進行相關的藥理毒理試驗研究，及Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗或生物等效性研究。

　　六、變更藥品有效期或貯藏條件
　　變更藥品有效期或貯藏條件可能包含以下幾種情況：（1）延長有效期；（2）縮短有效期；（3）嚴格貯藏條件；（4）放寬貯藏條件。變更可能只涉及上述某一種情況的變更，也可能涉及上述多種情況的變更。此種情況下，需注意進行各自相應的研究工作。
　　申報的藥品有效期應不超過所進行的長期穩(wěn)定性試驗考察時間。
　　變更藥品有效期或貯藏條件一般屬于Ⅰ類變更。如果穩(wěn)定性試驗方案與原產(chǎn)品上市注冊時不一致，質量控制項目和實驗方法發(fā)生改變，或者生產(chǎn)工藝或制劑處方發(fā)生變更等，需根據(jù)變更情況進行相應的研究工作。
　　（一）延長藥品有效期或放寬貯藏條件
　　這種變更是指產(chǎn)品生產(chǎn)工藝及生產(chǎn)質控方法、處方、質量標準、直接接觸藥品的包裝材料和容器、貯藏條件等藥學方面情況沒有發(fā)生任何變化，且穩(wěn)定性試驗是按照產(chǎn)品上市注冊時批準的穩(wěn)定性試驗方案進行的。對于因產(chǎn)品生產(chǎn)工藝或處方發(fā)生變更而延長藥品有效期不屬于此類變更的范圍；對于因質量標準中質量控制項目或方法發(fā)生變更，使藥品上市注冊時批準的穩(wěn)定性試驗方案發(fā)生變化的有效期改變也不屬于此類變更的范圍。
　　（二）縮短藥品有效期或嚴格產(chǎn)品貯藏條件
　　這種變更不包括因生產(chǎn)中的意外事件或穩(wěn)定性試驗中出現(xiàn)問題而要求縮短產(chǎn)品有效期或嚴格產(chǎn)品貯藏條件。一般而言，通過縮短藥品有效期和嚴格藥品貯藏條件，可以更好地保證產(chǎn)品質量。
　　此類變更主要依據(jù)穩(wěn)定性考察結果，一般需進行以下研究驗證工作或提供相關資料：
　　1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。
　　2.穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前條件的穩(wěn)定性情況的比較。

　　七、變更藥品的包裝材料和容器
　　藥品的包裝材料和容器是藥品的組成部分，分為直接接觸藥品的包裝材料和容器，外包裝及附屬物（如給藥器具，藥棉、干燥劑等）。變更藥品的包裝材料和容器一般有以下情況，即變更包裝材料和容器的生產(chǎn)廠或供貨商，變更直接接觸藥品的包裝材料和容器（包括包材的類型、容器的大小和形狀），變更包裝系統(tǒng)中的附屬物，變更外包裝。此類變更一般屬于Ⅰ類變更。
　　變更藥品的包裝材料和容器應能對保證藥品質量和穩(wěn)定性起到有益的作用，或至少不降低其保護作用，藥物和包裝材料與容器之間不得發(fā)生不良相互作用。變更藥品的包裝材料和容器需注意使用符合藥用要求，并已獲得藥品包裝材料和容器注冊證的材料。
　　變更藥品的包裝材料和容器對藥品的質量、安全性及有效性的影響一般與下述因素有關，即藥品的給藥途徑，藥品包裝容器系統(tǒng)的特性，以及包裝材料與藥品發(fā)生相互作用的可能性等。某些情況下，變更藥品的包裝材料和容器后，藥品可能仍符合質量標準的各項要求，但實際上對藥品內(nèi)在質量可能產(chǎn)生了一定的影響，因此，變更藥品的包裝材料和容器與變更藥品處方、生產(chǎn)工藝等所進行的研究驗證工作的側重點不完全一致。
　　研究工作需根據(jù)藥品包裝材料的適用范圍、包裝容器系統(tǒng)的特性、劑型的特點、藥品的給藥途徑等綜合進行。研究工作中重點關注變更前后產(chǎn)品的穩(wěn)定性是否受到影響，藥物和包裝材料、容器之間是否發(fā)生相互作用。對于以下（一）～（四）類情形，如果符合其前提條件的限制（如半固體和液體制劑中不得含有機溶劑等），一般藥物和包裝材料、容器之間發(fā)生相互作用的可能性不大，穩(wěn)定性研究中可以不再考察藥物和包裝材料、容器之間的相容性問題。而（五）類情形一般可能對藥品產(chǎn)生較顯著的影響，穩(wěn)定性研究中尚需關注藥物和包裝材料、容器之間的相互作用。
　　（一）變更非無菌包裝容器或包裝材料的生產(chǎn)廠或供應商、變更非無菌固體制劑/原料藥包裝容器的大小或形狀
　　變更非無菌包裝容器或包裝材料的生產(chǎn)廠或供應商、變更非無菌固體制劑/原料藥包裝容器的大小或形狀，其前提條件是包裝材料的類型和質量標準未發(fā)生改變或更嚴格。
　　此類變更需要說明變更原因，變更的具體情況，說明變更的必要性和合理性。
　　（二）變更直接接觸藥品的包裝材料和容器
　　這類變更只涉及非無菌固體制劑（如片劑、膠囊、栓劑等），非無菌半固體制劑及液體制劑（如軟膏、乳膏、洗劑、口服溶液等）。其他制劑變更不屬于此類變更的范疇。
　　此類變更應不降低產(chǎn)品的質量和穩(wěn)定性，不改變原包裝系統(tǒng)的特性（例如原包裝系統(tǒng)具有防止兒童誤打開的作用）。
　　此類變更需要根據(jù)變更的具體情況，進行相應的研究驗證工作，需重點關注變更后包裝材料與變更前包裝材料相比，是否具有一致或更好的防水/氧氣滲透能力，或者具有較好的避光功能。
　　（三）變更非無菌液體或半固體制劑包裝容器的大小或形狀
　　由于此項變更可能引起包裝容器上部空間或表面積/體積比例的變化，可能影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性，研究驗證工作需注意對變更前后產(chǎn)品穩(wěn)定性進行比較。
　　以上三類情形，一般應進行以下研究驗證工作或提供相關資料：
　　1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。
　　2.變更前后包裝材料的質量標準，以及在已上市的同給藥途徑、同劑型產(chǎn)品中已有使用的依據(jù)。變更前后包裝材料相關特性的對比數(shù)據(jù)，如對水蒸氣的滲透能力、包裝容器情況等。
　　3.變更后連續(xù)3批樣品的檢驗報告書。
　　4.穩(wěn)定性研究資料，包括與原包裝藥品穩(wěn)定性情況的比較。
　　（四）變更固體制劑包裝系統(tǒng)中的干燥劑和惰性填充物
　　此類變更包括在包裝瓶中增加干燥劑，但不是由于原藥品包裝系統(tǒng)中產(chǎn)品穩(wěn)定性存在問題所致。需注意所用的干燥劑應和產(chǎn)品可以明顯區(qū)分，以避免誤服用，并在包裝標簽中明確注明。
　　此類變更還包括在包裝容器中增加或去除藥棉等惰性填充物，但需注意變更后產(chǎn)品在運輸和貯藏期間，其脆碎度以及其他相關物理性質不受影響。
　　此類變更需說明變更的原因、變更的具體情況，說明變更的必要性、合理性。說明所用干燥劑的組成。說明產(chǎn)品在貯藏和運輸期間，脆碎度及相關物理性質是否發(fā)生變化。在包裝標簽中明確注明產(chǎn)品使用了干燥劑。
　　（五）對藥品可能產(chǎn)生較顯著影響的變更
　　1.除（二）中提及的直接接觸藥品的包裝材料改變。
　　2.對于無菌制劑，任何可能影響到產(chǎn)品無菌性能的改變及其他質控指標的改變，例如：從其他包裝系統(tǒng)變更為預填充系統(tǒng)；從單劑量包裝變更為多劑量包裝；包裝容器的大小和形狀發(fā)生改變。
　　3.去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包裝。
　　4.包裝系統(tǒng)中附帶的給藥裝置或者給藥系統(tǒng)中可能影響到產(chǎn)品給藥劑量準確性的裝置部分發(fā)生變化，例如吸入劑、氣霧劑中的閥門系統(tǒng)。
　　5.變更后包裝材料在已上市的同劑型、同給藥途徑產(chǎn)品中未曾使用過，如新批準的包裝材料，以及外用軟膏制劑已批準的聚合物材料，在眼用軟膏制劑中未曾使用過等。
　　對藥品可能產(chǎn)生較顯著影響的變更需進行較系統(tǒng)的研究驗證工作：
　　1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。對于給藥系統(tǒng)裝置發(fā)生變更，需根據(jù)給藥裝置的特點進行相應的研究工作，證明變更前后給藥劑量準確性保持一致。
　　2.變更前后包裝材料的質量標準，以及該容器或材料在已上市的同給藥途徑、同劑型產(chǎn)品中的使用情況。
　　3.變更后連續(xù)3批樣品的檢驗報告書。
　　4.穩(wěn)定性研究資料，包括與原包裝藥品穩(wěn)定性情況的比較。穩(wěn)定性研究中，除根據(jù)藥品特點進行的各項檢查外，還需關注藥物和包裝材料、容器之間是否可能存在相互作用，如包材中是否有成分滲出或遷移至產(chǎn)品內(nèi)，或者產(chǎn)品是否存在重量減少的情況等，并有針對性地開展相應的研究工作證明這種相互作用對藥品質量、安全性的影響。

　　八、參考文獻
　　1.《中藥注冊管理補充規(guī)定》，國食藥監(jiān)注﹝2008﹞3號
　　2.《關于印發(fā)中藥工藝相關問題的處理原則等5個藥品審評技術標準的通知》，國食藥監(jiān)注﹝2008﹞287號
　　3.《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則（一）》，國食藥監(jiān)注﹝2008﹞242號

　　九、著者
　　《已上市中藥變更研究技術指導原則》課題研究組